Por Ana García Osta y Mar Cuadrado Tejedor (*)
Y se ha estimado que, debido al aumento de la esperanza de vida, la cifra ascenderá a 139 millones para el año 2050.
Ninguno de los tratamientos actuales es capaz de modificar o detener el proceso de muerte neuronal que provoca el alzhéimer, de modo que a medida que mueren más células, esta enfermedad neurodegenerativa continúa progresando. Urge, por tanto, descubrir algún tratamiento capaz de prevenir, retrasar o al menos ralentizar su avance.
Fracaso estrepitoso
En junio de 2021, en medio de una fuerte controversia, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la comercialización de aducanumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a eliminar la proteína beta-amiloide, responsable de la formación de las placas seniles características de los pacientes de alzhéimer. Seis meses más tarde, la Agencia Europea del Medicamento no autorizó su comercialización en Europa ya que no tenía un efecto terapéutico evidente en la memoria de los pacientes más allá de reducir las placas.
A pesar de los esfuerzos realizados en este campo, desde la aprobación de la memantina en 2003, hasta el año pasado, no se había autorizado ningún fármaco para tratar la dolencia. Eso supone una tasa de fracaso de más del 99,9 % de los ensayos clínicos.
Los datos hacen preguntarse: ¿qué tiene de especial esta enfermedad? ¿Por qué es tan difícil dar con un tratamiento efectivo?
Una carrera de obstáculos
Una revisión de la literatura identifica varias causas que explican tan elevado índice de fracaso:
- Los modelos animales empleados en los ensayos preclínicos no predicen la efectividad del fármaco porque no presentan todas las características patológicas que se observan en los pacientes, tan solo algunas, como la acumulación de la proteína beta-amiloide en forma de placas.
- En muchos casos, los compuestos utilizados para tratar enfermedades neurodegenerativas no son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro en concentraciones suficientes para ejercer su efecto terapéutico. La barrera hematoencefálicaes una membrana semipermeable que aísla y protege al cerebro de sustancias circulantes de la sangre que pueden afectar su equilibrio, pero también obstaculiza el paso de los fármacos.
- Las dianas o mecanismos a los que van dirigidos los fármacos no son los adecuados en la etapa de la enfermedad en la que se administran, ya que los cambios patológicos en el cerebro de los pacientes tienen lugar hasta 20 años antes de que se manifieste la dolencia. Cuando se inicia el tratamiento, probablemente se esté llegando tarde, y la muerte de las neuronas es ya demasiado extensa para responder al tratamiento.
- El conocimiento de la neurobiología de la enfermedad es incompleto y no se dispone de suficientes marcadores biológicos (o biomarcadores) que sean buenos indicadores del avance de la enfermedad en los pacientes sometidos a los ensayos clínicos. Disponer de dichos biomarcadores también es importante para hacer un diagnóstico temprano que permita más margen de tiempo para actuar.
- La heterogeneidad de la enfermedad y el diferente grado de declive en la función cognitiva que sufre cada paciente puede llevar a una interpretación errónea en el resultado del ensayo. Si en el grupo al que se administra placebo hay más personas con un deterioro menos acusado que en el grupo tratado, el posible efecto del compuesto en estudio puede verse enmascarado.
- Hay dificultades para reclutar voluntarios para los ensayos. Es muy común que los enfermos o sus familiares, por dudas sobre la eficacia de los compuestos o por temor a las pruebas a las que se han de someter, no quieran participar en un nuevo estudio o que lo abandonen antes de tiempo.
Aprender de los errores
Actualmente, hay en marcha 172 ensayos clínicos dirigidos a modificar diversos mecanismos moleculares que causan la enfermedad. Los errores cometidos hasta la fecha deberían servir para mejorar el desarrollo de nuevos tratamientos.
Para lograrlo, sería necesario disponer o generar mejores modelos preclínicos, diseñar moléculas capaces de atravesar la barrera hematoencefálica para alcanzar su dosis terapéutica en el cerebro y, sobre todo, buscar nuevos biomarcadores que ayuden al diagnóstico temprano, permitan monitorizar mejor el curso de la enfermedad y ayuden a seleccionar mejor a los pacientes.
La aplicación de estas medidas permitirá trasladar con mejores resultados los conocimientos de la investigación básica a la práctica clínica.
(*) Ana García Osta es Investigadora del Programa de Neurociencias del Cima, Universidad de Navarra; y Mar Cuadrado Tejedor es Associate professor, Universidad de Navarra.
