El mar, un laboratorio del que obtener medicamentos

Desde principios del siglo XXI, los fármacos de origen marino han entrado en una época de

gran desarrollo

.

Por

Francisco López-Muñoz

y

José Antonio Guerra Guirao

(*)

En 2019, la comunidad médica y científica celebró el 50º aniversario de la introducción en clínica del primer fármaco de origen marino, la

citarabina

. Este fármaco, también conocido como Ara-C, Cytosar-U®, se aisló por primera vez de una esponja marina (

Cryptotheca cripta

). Se constató que era capaz de destruir las células cancerosas, bloqueando la función de la enzima ADN polimerasa. En 1969, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la citarabina para el tratamiento de la leucemia. Este agente farmacológico de origen marino sigue siendo uno de los pilares de la terapia contra la leucemia y probablemente haya salvado miles de vidas. Unos años más tarde, en 1976, se aprobó otro fármaco de procedencia marina, también de una esponja del mar Caribe (

Tethya cripta

): la vidarabina (Ara-A, Vira-A®), para el tratamiento de las infecciones por el virus del herpes simple.

 Un parón en la búsqueda de nuevas moléculas

A partir de entonces, el desarrollo clínico de fármacos de procedencia marina

tuvo menos éxito

. Durante casi 30 años, las autoridades farmacéuticas no aprobaron ningún otro medicamento de origen marino. Además, el rápido desarrollo de los métodos de cribado de alto rendimiento y, sobre todo, de los enfoques computacionales para el diseño racional de fármacos, hizo que algunos científicos creyeran que la búsqueda de nuevas moléculas bioactivas a partir de fuentes naturales era una actividad del pasado. De esta forma, a finales del siglo XX, una parte de la comunidad científica se mostraba más bien escéptica sobre si los nuevos productos naturales y, en particular, los productos naturales procedentes del mar, seguían albergando el suficiente potencial para obtener nuevos fármacos. Sin embargo, una vez superado este periodo de transición, la situación ha cambiado definitivamente. Desde principios del siglo XXI, los fármacos de origen marino han entrado en una época de

gran desarrollo

.

La botica del mar

En la actualidad, el potencial de los productos naturales marinos como candidatos a fármacos ha sido reconocido en todo el mundo, y el campo está en constante crecimiento. El desarrollo de nuevos enfoques y herramientas químicas y fisicoquímicas ha permitido aislar y dilucidar la estructura de nuevas sustancias que no se podían detectar en el pasado. El número de moléculas aisladas cada año casi se ha duplicado en los últimos 20 años. Prueba de ello es el hecho de que, solo en 2017, se aislaron unas

1. 500 nuevas moléculas

procedentes del mar. Las vías de desarrollo de medicamentos o principios activos de origen natural son varias:

• Productos extraídos directamente de la fuente natural.
• Derivados semisintéticos.
• Análogos sintéticos de productos naturales.

Pero los requisitos científicos (eficacia y seguridad) y regulatorios (calidad), así como los procedimientos de registro, tiempo y costes para el desarrollo de estos productos son similares a los de cualquier medicamento de síntesis química o biotecnológica. El coste de desarrollar un fármaco desde su descubrimiento hasta su comercialización se ha duplicado desde 2010. También se ha incrementado el tiempo medio de desarrollo de los fármacos, actualmente en una media de 7,14 años. Además, el desarrollo de nuevos y mejorados métodos de síntesis orgánica ha hecho posible la obtención de compuestos marinos activos prometedores en las cantidades necesarias para realizar los estudios preclínicos y los posteriores ensayos clínicos. Sin embargo, hasta la fecha, son pocos los fármacos basados en productos naturales marinos que han sido aprobados clínicamente para el tratamiento de diferentes patologías, como el cáncer, el dolor o las dislipidemias, entre otras.

Fármacos de origen marino con uso en clínica

Las investigaciones científicas sobre elucidación estructural, síntesis y bioensayos han dado lugar a la separación y evaluación clínica de nuevos compuestos bioactivos procedentes de

diferentes fuentes marinas

, como esponjas, algas, microorganismos, bacterias, tunicados, corales, moluscos, algas y pepinos de mar, entre otros. Además, los organismos marinos son capaces de generar cantidades considerables de

compuestos bioactivos

, incluyendo alcaloides, antraquinonas, péptidos, polisacáridos, policétidos y terpenos, que pueden poseer actividades farmacológicas prometedoras. En la actualidad, los fármacos de origen marino que han llegado al mercado farmacéutico de la Unión Europea y EE. UU., además de a otros países como Australia y China,

son 17

. De ellos, seis han sido aprobados en los últimos tres años. En su mayoría son agentes anticancerígenos, aunque el abordaje del dolor crónico, la hipertrigliceridemia y las infecciones víricas también representan patologías con usos aprobados. La mayoría de estos productos y medicamentos de origen marino se corresponden con agentes antineoplásicos, tanto los de uso clínico en la actualidad como los que están en fase de desarrollo. Suele tratarse de moléculas conjugadas con un anticuerpo, que es el que identifica y vehiculiza a la molécula hacia las células tumorales para que se ejerza la actividad antitumoral.

Agentes en fase de desarrollo

Un reciente análisis de moléculas en fase de ensayos clínicos (I, II y III) ha revelado que en la actual cartera de proyectos clínicos existen

más de 30 candidatos

a fármacos que proceden del entorno marino. Entre los cuatro agentes de origen marino que actualmente están en fase III, dos de ellos se están ensayando como agentes antineoplásicos: la plinabulina y el marizomib. La plinabulina es un análogo de la fenilhistidina (también llamado hamilida) derivado de hongos marinos

Aspergillus sp.

Actualmente se está investigando en un

ensayo clínico de fase III

combinado con docetaxel para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico o de células no pequeñas, con resultados muy prometedores. Por otro lado, el marizomib es una molécula derivada del actinomiceto marino

Salinispora tropica

que inhibe la vía del proteasoma. Estos compuestos se utilizan fundamentalmente para el tratamiento del mieloma múltiple y del linfoma de células del manto. El marizomib se está evaluando concretamente para el tratamiento de

diferentes tipos de cáncer

, como el glioblastoma, el ependimoma y el mieloma múltiple. La tetrodotoxina y la plitidepsina son los otros dos fármacos de origen marino que se encuentran en fase III de ensayos clínicos. La tetrodotoxina es un

alcaloide venenoso

obtenido del pez globo que se investiga por sus

propiedades analgésicas

en el dolor de intensidad moderada-grave. La

plitidepsina

es un depsipéptido cíclico descubierto en un tunicado marino, la ascidia o

Aplidium albicans

, ya comercializado con la marca comercial Aplidin® en Australia por la compañía española PharmaMar para el tratamiento del mieloma múltiple. En la actualidad se está investigando en fase III como agente antiviral para el

tratamiento de la covid-19

, por su capacidad inhibitoria de la replicación del virus.

Productos con gran potencial

Los recientes avances en el desarrollo, la aprobación y el uso terapéutico de fármacos de origen marino confirma el enorme potencial de los productos naturales procedentes del mar. En la actualidad, existen comercializados 17 fármacos, aprobados por la FDA o la Agencia Europea de Medicamentos, cuyo origen procede, directa o indirectamente, de organismos marinos. Por otro lado, más de 30 candidatos se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase I, I/II, II o III. Aunque el cáncer parece que seguirá siendo, a corto plazo, la indicación principal de estos medicamentos procedentes del océano, cabe esperar una ampliación del espectro de indicaciones en un futuro no muy lejano, incluyendo enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares. Dada la enorme biodiversidad marina, los océanos nos depararán muchas sorpresas terapéuticas, que, en la actualidad, apenas podemos intuir.

(*)

Francisco López-Muñoz

es Profesor Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela, Universidad Camilo José Cela; y

Jose Antonio Guerra Guirao

es Profesor de Farmacología y Toxicología. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid., Universidad Complutense de Madrid.