Por Rubén Chorny
En década larga que llevan radicados en la capital de las ciencias de la vida (biología, biomedicina, química fina aplicada a medicina), San Diego, desde hace cuatro que dos investigadores argentinos, Paula Desplats y José Pruneda-Paz, no se pierden ni un centímetro de los 160.000 metros cuadrados que ocupan los pabellones de la mayor exposición de CyT del mundo que se lleva a cabo en la ciudad californiana cada inicio del verano boreal.
Ambos trabajan en la universidad local y desarrollan proyectos de avanzada, como la expresión génica en enfermedades neurodegenerativas, específicamente Parkinson y Alzheimer, ella; y una plataforma que permite identificar en plantas qué factores de transcripción (moléculas que se unen a la secuencia de ADN) están regulando, en determinado momento, la actividad de un gen en particular, él.
En los 1.800 stands y en 192 presentaciones empresarias de esta última Bio 2014 alternaron con 15.667 líderes de la industria, incluyendo cerca de 2.500 CEO de 50 Estados y 70 países, pero un solo pabellón, ubicado cerca de la entrada y vecino al de China, los retuvo la mayor parte del tiempo. Uno y otro compartieron experiencias y establecieron diferentes tipos de complementación con grupos de trabajo en la Argentina.
No habían sido los únicos en aproximarse a la veintena de empresas biotecnológicas y organismos especializados apadrinados en la feria por la Cancillería y el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva.
A diferencia de lo que sucediera en anteriores ediciones, cuando la delegación oficial se veía obligada a salir a rastrear candidatos por el predio para armar reuniones, esta vez se dio vuelta la taba y terminó siendo anfitriona de los que se interesaron.
El representante de la cartera de Ciencia en la exposición y director de Vinculación Tecnológica del Conicet, Santiago Villa, interpretó: “El mundo, las grandes empresas multinacionales, también están atentas a lo que sucede en la Argentina en materia de desarrollo científico-tecnológico y quieren participar. Como sociedad y generación de conocimientos estamos en primer nivel, novedosos y con presencia internacional”.
Y añadió: “Fuimos como una empresa más, con nuestras patentes, nuestra oferta tecnológica, a buscar socios, no solo como un organismo estatal representando al país. Estamos hablando con empresas que contactamos en los encuentros, con otras que ya lo habíamos comenzado y ahora las casas matrices con sucursales en el país nos envían visitas”.
Destacó también que “hoy hay muchos más directivos de empresas, organismos e instituciones que saben qué está pasando en la Argentina y su potencialidad, al punto de animarse a involucrarse, a proyectar en desarrollos tecnológicos conjuntos”.
La revolución de las moléculas
Los grandes números de la industria farmacéutica mundial hablan por sí solos del presente y el futuro de la salud: de casi un billón (millón de millones) de dólares que factura en total el mercado mundial de medicamentos, los biológicos y biotecnológicos rozaron los US$ 200.000 millones.
Investigadores del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) y Fundación Cassará afirman que el proceso es irreversible: “Se están reemplazando las moléculas químicas por fármacos de origen biotecnológico, tanto innovadores como biosimilares”, afirman. Y vaticinan que en 2016, los medicamentos biotecnológicos pasarán a ocupar 23% del mercado total.
La mutación es meteórica. En 2003 existían 324 medicamentos biotecnológicos bajo desarrollo, que incluían 154 medicinas para el cáncer, 43 para las enfermedades infecciosas, 26 para las autoinmunes y 17 para AIDS/HIV y condiciones relacionadas. Una década después, los medicamentos biotecnológicos ocupan 12% del total de las ventas mundiales de los prescriptos: seis de los 20 más vendidos vienen de este origen.
En apenas dos años, en resumen, la mitad de los fármacos de mayor circulación en el mundo serán bios.
En la misma dirección, el investigador adjunto del Conicet y docente de Genética y Oncología de la Universidad Nacional de Rosario, Pablo Matar, apunta que “desde 2002, el organismo de control de medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprueba más biofármacos que remedios producidos por síntesis química”.
El mercado mundial de medicamentos biológicos y biotecnológicos se ha ido delineando en torno de tres grandes tratamientos que los demandan: contra el cáncer, la artritis reumatoidea y la diabetes, muy parejos entre sí.
En la Argentina, los volúmenes que se mueven no dicen tanto como el prestigio científico tecnológico alcanzado. De acuerdo con datos de la Cámara Industrial de Laboratorios Farmacéuticos Argentinos (CILFA), las ventas de la bioindustria ascendían a US$ 800 millones anuales, de los cuales US$ 55 millones son por IFAs (alimentos y ciencias agrícolas) y medicamentos biotecnológicos, que corresponden a exportaciones de más de 40 principios activos a más de 30 países.
Esto se enmarca dentro de un sostenido proceso de crecimiento desde 2000, año en que entre los primeros 20 fármacos más vendidos solo dos eran de origen biológico.
Estados Unidos lidera, con 46%, el mercado mundial de medicamentos biológicos y biotecnológicos, muy lejos lo siguen Japón, con 9%, Alemania (8%), Francia (6%), Italia (4%), Canadá, Reino Unido y España (3% cada uno) y los países farmaemergentes, 9,5%.
De éstos, Brasil tiene 2,4%, China 2,1%, Rusia 1,8% y Turquía 0,8%.
En ese contexto, América latina posee 5,1%, pero despierta un interés creciente en las multinacionales porque estiman que las ventas en la región acumularán un alza de 6 a 7% anual.
Dentro de esa perspectiva, la Argentina (con 0,5%) “tiene una industria biotecnológica destacada en el continente, compuesta por unas 230 empresas que exportan productos con los más altos requerimientos de calidad, y además contamos con recursos humanos de alta calidad en el área de las ciencias biológicas, con una escuela científica de la época de Bernardo Houssay, que derivó en grupos que se dedican a la biotecnología vegetal, farmacéutica o animal”, según el titular de Mincyt, Lino Barañao.
Investigadores y proyectos
Algunos datos lo corroboran: la inversión en actividades de I+D en biotecnología de las empresas representa 3,85% de las ventas de productos biotecnológicos, y el personal total abocado a investigar en biotecnología supera las 1.500 personas, que se desempeñan en 185 grupos de investigación, ubicados en su mayoría en universidades públicas y en centros de investigación del Conicet. Un alto porcentaje de integrantes posee título doctoral y formación en disciplinas como la biología y la biotecnología.
Los grupos de investigación se encuentran abocados al desarrollo de diversos proyectos con técnicas biotecnológicas, entre las que se destacan las técnicas de ADN/ARN; de cultivo e ingeniería de células, y de bioinformática.
La mayoría de las aplicaciones están principalmente orientadas a la generación de desarrollos destinados a la salud humana.
En realidad, la producción de anticuerpos monoclonales, factores de coagulación, hormona de crecimiento humana producida en vacas y otros bioproductos, llevan tres décadas en la Argentina. El interferón leucocitario, de Biosidus, existe desde 1992.
La secuencia de aprobaciones de ANMAT arranca en marzo de 1990 con la eritropoyetina; en noviembre de 1995 siguió el molgramostim; en junio de 1996 le tocó el turno a interleukina 2; en abril de 1997 a somatropina, en octubre 1999 a filgrastim y en abril de 2004 a interferón beta 1 A.
Sin embargo, los primeros biosimilares se autorizaron como tales hace dos años mediante tres resoluciones de carácter general emanadas del ente de contralor, sin que aún se hayan encuadrado en guías específicas. La reglamentación sanitaria para el registro y autorización de biosimilares se cimenta en guías internacionales de reciente aparición, de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU., la Agencia Europea de Medicamentos y otras.
“Existe toda una discusión sobre qué norma deben adoptar las autoridades nacionales sobre la aprobación de un biosimilar: se supone que este año o el siguiente se publicarán guías complementarias”, explicó el gerente de Comercio Internacional y Regulaciones Sanitarias de CILFA (Cámara Industrial de Laboratorios Farmacéuticos Argentinos), Miguel A. Maito.
Hasta la fecha, los laboratorios farmacéuticos nacionales llevan fabricados y comercializados más de 190 millones de unidades de medicamentos biotecnológicos, en el país y en el exterior, sin que se hayan verificado reportes adversos de fármacovigilancia.
Desde la óptica empresarial, Esteban Corley, director de la Cámara Argentina de Biotecnología (CAB), reivindica el marco regulatorio vigente, así como las políticas públicas, que permitieron a la industria farmacéutica nacional no solo mantener su liderazgo en el mercado, sino también crecer y aumentar su presencia en los diferentes países.
Desde el costado académico, Matar reconoce que “si un medicamento ya fue aprobado es porque ya se demostró clínicamente que es seguro y con una cierta efectividad terapéutica. Pero la cosa no termina allí porque además de la fármacovigilancia, con el tiempo seguro aparecerán cosas nuevas que van a redundar en una mejora del fármaco. Se aprende mucho con el uso”.
Pioneros locales
Los primeros desarrollos argentinos de biofármacos fueron: vacunas (Instituto Malbrán), fermentación de antibióticos, productos endocrinológicos (Elea e Instituto Massone), insulina (Beta y Chemotécnica Sintyal), interferón leucocitario y eritropoyetina (Biosidus), entre otros.
En la actualidad, alrededor de 17 empresas de capital nacional fabrican y/o comercializan medicamentos biotecnológicos. Unas 20 multinacionales importan y abastecen el mercado local con estos medicamentos. Según CILFA, el gasto aproximado en anticuerpos monoclonales ascendía a US$ 200 millones.
Tampoco es que sean para cualquier bolsillo. Un tratamiento contra la artritis con Humira, el más vendido en Estados Unidos, insume US$ 50.000 por año, y contra la enfermedad de Gaucher (relacionada con la sangre) el Cerezyme cuesta unos US$ 200.000. A estos valores, no extraña que 43% del Medicare estadounidense lo absorban seis medicamentos top biológicos.
Al revés, por estos lares, una prepaga o una obra social solo autorizan semejantes desembolsos orden judicial mediante y no es para menos: las drogas biológicas tienen un precio 22 veces superior al de una parecida de síntesis química.
“El costo de los biofármacos es 100 veces mayor que el de la elaboración de medicamentos por síntesis química, debido a que las fuentes de producción son células vivas, como bacterias, levaduras o tejidos de seres vivos, que les otorga características muy especiales, lo cual determina que la producción sea muy compleja porque alcanza desde proteínas simples, como la insulina, hasta grandes moléculas”, explica Matar.
Muy cerca de San Diego, donde se desarrollara la Bio 2014, está Thousand Oaks, dentro del Conejo Valley, donde se erige el principal enclave biotecnológico del mundo, la compañía Amgen, una de las artífices de que en un año se hayan concretado en Estados Unidos fusiones y adquisiciones por US$ 60.000 millones en el rubro: su sola compra de Onyx Pharmaceuticas aportó € 7.500 millones a la cuenta.
Estados Unidos es la meca de los negocios de la alta tecnología farmacológica y es ahí donde apunta Conicet, al ser el segundo país en el que inscribe sus patentes.
Claro que el bautismo internacional de la biociencia a escala institucional se remonta a noviembre de 2007, cuando se firmó un convenio con la Sociedad Max Planck para la creación conjunta de un Instituto en Biomedicina en la Argentina, el cual se formalizó con la firma del estatuto correspondiente entre la MPS y el Conicet. Plasma 20 años de relación basados en distintas colaboraciones científicas, proyectos realizados en conjunto y visitas argentinas a diversos Institutos Max Planck en Alemania.
La agenda mundial
La biotecnología es el sector que concentra el mayor número de operaciones corporativas en EE.UU. Sus compañías alcanzaron revalorizaciones en bolsa de hasta 40% de media en 2013 y las que iniciaron su cotización en las bolsas locales consiguieron doblar el precio de salida a los pocos meses.
Con varios ceros de desventaja, la delegación de las firmas nacionales A8 BioclinicalServices; Amega Biotech; Berken Ip; Bioceres; Bioimanay; Bioprofarma; Biosidus; Centro de Diagnóstico Molecular; Chemo Argentina; Gador; Inmunova S.A.; Laboratorio Elea; Laboratorios Beta; Lexel; Odontit Implant Systems; Research & Development RA S.A.; Argenomics; Inbio Highway y Terragene accedieron in situ a la agenda mundial del negocio biofarmacéutico: en Europa este año y el próximo vencen las patentes de marcas líderes en el mercado, como Roche, y en 2018 expiran en Estados Unidos.
Y si en los últimos años, la alta industria estuvo a full con desarrollos biológicos innovadores, el calendario de vigencia de los derechos de propiedad de biofármacos líderes, como el Herceptin (contra el cáncer de mamas) y MabThera (el cáncer y la artritis reumatoide), ha echado a andar la maquinaria de la copia, representada en los niveles más elevados por la israelita Teva Pharmaceutical Industries Ltd. o la india Cipla Ltd. Y hasta movilizó a la división de fármacos genéricos de laboratorios innovadores como Novartis AG.
A diferencia de lo sucedido con los genéricos de compuestos químicos tradicionales, la gran batalla comercial y legal por disputarse se libra en un terreno en el que las proteínas están hechas en células vivas y, por lo tanto, más difíciles de copiar.
El choque es de otras galaxias, ya que involucra facturaciones de US$ 50.000 millones nada más que en el balance de una de las protagonistas, y moviliza ejércitos de abogados, científicos y financistas.
Al registrarse los biofármacos como un producto nuevo y no como un biosimilar, según las normas aprobadas en Europa y EE.UU., la discusión se desplaza a si es adecuada la utilización de un bioanálogo; por ejemplo, si el nuevo medicamento tiene o no la misma secuencia molecular que el original, y si su estructura será distinta y, por lo tanto, producirá efectos secundarios.
Todo este amplio territorio de interpretaciones por arbitrarse incidió en la política de inversiones de los grandes laboratorios innovadores, que se abocaron a reestudiar sus propios productos en riesgo inminente de apertura a la competencia, ya sea para mejorarlos o superarlos con el desarrollo de un biosimilar propio para empalmar al momento del vencimiento de la protección legal.
Matar señala que “podría darse el caso que en un mismo lapso se desarrolle un biosimilar (por otra empresa) que solo será similar al original y con un costo también similar, y un biomejorado (por la misma empresa innovadora) que demuestre ser incluso superior a su propio biofármaco original. Es decir, el biosimilar será aprobado cuando ya exista un producto que lo supera”.
Hasta le reconoce ventaja al innovador, porque “los procesos de producción de un biofármaco son tan complejos y variables que es imposible que dos empresas que implementan diferentes procedimientos obtengan el mismo producto. Y por lo tanto, los fabricantes de biosimilares tendrán que demostrar, mediante ensayos clínicos, que las diferencias en las estructuras moleculares de los productos no se traducen en efectos terapéuticos y clínicos significativos respecto al biofármaco innovador”.
No es una cuestión menor, porque los ensayos clínicos constituyen la fase más costosa del desarrollo, con lo cual “es muy probable que los fabricantes de biosimilares no logren alcanzar aquel objetivo inicial, el de bajar el costo de los productos”.
Estrategias a dos puntas
Dos mundos se abren a partir del control de calidad de la seguridad y efectividad terapéutica y clínica del biosimilar en relación con el medicamento biotecnológico innovador tomado como referencia.
Uno, el más estricto, se hizo en Europa primero y muchos después en algunos países de Latinoamérica, tomando las sugerencias de la Organización Mundial de la Salud. Comienza con ensayos preclínicos efectuados a través de sistemas in vitro y en animales de experimentación para luego pasar a rigurosas pruebas clínicas en pacientes que demuestren fehacientemente biosimilaridad.
El otro baja varios cambios a las exigencias para moderar el riesgo económico de los ensayos clínicos.
La línea de corte que divide el negocio global para las empresas que incursionan en la producción de biotecnológicos similares a un innovador original, tomándolo como referencia para su desarrollo, deja del lado “premium” a Europa, Japón, Canadá y Estados Unidos, principalmente, y del “emergente” a Brasil, China, Rusia, Turquía y la Argentina, desde donde se abren puertas, escalones de costos más abajo, a mercados menos regulados, más permisivos, para aprobación y regulación, que superan la treintena de países en casi toda América latina, Medio Oriente, Medio Asia, China, India, Ucrania y Este europeo.
Dentro de esta colosal guerra de experimentos, reservada para capitales de más de 10 dígitos, las grandes empresas multinacionales buscan tener presencia en materia de desarrollo científico-tecnológico adaptado a necesidades y requerimientos de menor rango económico y siguen de cerca experiencias como la argentina.
Da fe que algo así sucedió en la Bio 2014 de San Diego el director de Vinculación Tecnológica del Conicet: “Como en el país hay muy buena ciencia, y ello queda a la vista con las publicaciones internacionales que están saliendo, los tres premios Nobel que tenemos, etc., se valora el fomento inteligente que estamos realizando, y no solo con dinero, de la unión público-privada para generar nuevas plataformas y desarrollos tecnológicos”, dice.
“Se financian líneas de investigación de distintos grupos, direccionándolas hacia áreas estratégicas y de interés nacional. Y al haber estado sostenido en el tiempo, ahora en el mundo comienzan a ver que se aplica una política sustentable, no el capricho de una persona o de dos”, completa Villa.
En esa dirección, el presidente de la startup Argenomics, Alberto Saul, ocupó parte del tiempo en la feria de San Diego en intentar “atraer a la Argentina inversiones de la industria farmacéutica internacional para que lleven a cabo sus investigaciones clínicas de fases tempranas, como fase 1 y 2 y proof of concept (pruebas de concepto), ya que contamos con las facilidades y recursos humanos necesarios para ensayar todo tipo de fármacos en todo tipo de patologías, con la misma calidad y cumplimiento de formas y tiempos que en los países más desarrollados del mundo”.
Patrimonio nacional planteado
En la infraestructura doméstica están avanzados megaproyectos como los de Biosidus que aprovechan a las vacas como reactores biológicos y el otro que convierte a un gen en revascularizador por reconstruir arterias. Y una fábrica de anticuerpos monoclonales, como la de pharmADN (Grupo Insud, Sigman), que se usan en las más avanzadas terapias contra el cáncer y enfermedades inflamatorias.
En el cuadro de honor de la biotecnología aplicada a la salud se cuenta la producción desde hace más de 10 años de una hormona llamada Eritropoyetina Humana Recombinante, que es utilizada por los pacientes que están dializados o tienen problemas renales para que el organismo produzca glóbulos rojos, así como también el Interferón de la empresa Zelltek, que fuera incubada en 1992 en el Laboratorio de Cultivos Celulares creado por Ricardo Kratje y Marina Etcheverrigaray, de la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas de la Universidad Nacional del Litoral (UNL).
Y ya es realidad el resultado exitoso del equipo de Gabriel Rabinovich en el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas para el cáncer, lo mismo que el laboratorio a inaugurar en Córdoba de anticuerpos monoclonales y otro para vacunas basado en nuevas tecnologías, del equipo de Hugo Luján.
El director del Instituto Leloir, Osvaldo Podhajcer, considera que “las plataformas de nuevas tecnologías están comenzando a asentarse paulatinamente, aunque la demanda por parte del sistema nacional de ciencia y técnica es aun escasa, al igual que el de los organismos públicos o empresas privadas”.
Estima que “es cuestión de tiempo y que los clientes que demandan afuera empiecen a ver las ventajas de pedir el servicio en la Argentina, o que se vayan enterando de los servicios de las plataformas en las áreas en las cuales aún no había demanda para lo que se impone instalar la necesidad en el usuario mostrándole las ventajas de hacer uso de las plataformas que amplíen los horizontes de sus proyectos”.
Menos paciente, la viceministra de CyT, Ruth Ladenheim, apura todos estos hitos del desarrollo biofarmacéutico nacional para que estén listos en la instancia comercial antes de cumplirse cinco años.
Es el lapso en el que discurrirán los grandes negocios de la ciencia y la tecnología de la salud en el mundo.
